栗占国教授：骨关节炎患者这样做，才能延缓病情进展！

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　　在通常情况下，当内科医生接到从家庭医生推荐来的骨关节炎（OA）患者时，往往觉得没有什么好办法，好像“无药可治”——患者越来越重时便启动手术治疗。然而在手术之前，我们缺了一个重要的环节：怎么及早地用药干预延缓病情进展？

　　OA患病率高

　　治疗却不规范

　　目前，国内OA患病率很高。一项有关中国各地区OA发病率的研究发现（图1），中国各个省OA的发病率为5.4%~13.7%，其中西部尤其是西南部发病率最高，达13.7%。

　　图1 中国各省OA的发病率

　　一项包含1066名患者的多中心横段面研究总结了中国目前OA治疗现状。在确诊OA的患者中，非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用率为56.6%，仅有28.9%的患者使用了镇痛剂（analgesic）。关节疼痛的患者往往有使用疾病修饰性骨关节炎药物（DMOADs）的指征，但目前仅37.5%的患者使用了氨基葡聚糖，2%使用了硫酸软骨素，5.9%使用了双醋瑞因，联合使用2种以上DMOADs药物的患者比例为15.8%。仅26.5%的患者采取了局部外用药物治疗。目前的治疗还远不够规范。

　　图2 中国OA治疗现状

　　OA不仅是退行性问题

　　炎症干预很重要

　　早在2003年，栗占国教授曾经写过一篇关于OA发病机制的文章：局部因素（肥胖、创伤、肌肉无力）或者系统系统因素（基因、代谢、年龄）所导致的软骨或者软骨下改变，最终均会导致炎症因子的增加（IL-1、IL-6、TNF-a），在OA的发生发展过程中占据重要地位，而不是单纯的关节退行性病变。

　　图3 栗占国教授发表有关OA机制的文章

　　下图是凯利风湿病学的一张图片，模型图形象地描述了炎症因子的增多、炎症网络的激活在OA发生发展的作用。OA不仅仅是关节退行性的问题，不能任其发展，还要干预炎症。

　　图4 OA的模型图

　　十余年过去

　　治疗OA的关键点没变

　　OA治疗的金三角包括缓解疼痛以及延缓组织结构破坏两方面，做到这两点才能达到控制疾病活动和进展、提高生活质量的目的。可是目前OA治疗并不规范，不仅延缓疾病进展的药物使用不足，止痛对症治疗也不足，往往是任由病情一直进展。 早在2003年栗占国主任团队写了一个OA的治疗指南，红圈圈出的部分（包括患者教育、康复治疗、生活方式指导，NASIDs以及DMOADs），跨度十年直至今日，仍旧是最重要的几个关键点。

　　图5 OA的治疗指南

　　2015年，一项研究把国际多个风湿治疗指南中对治疗OA的药物进行了一次review，总体来说，DMOADs药物始终是OA治疗的推荐。2018年JAMA的一项Mata分析也表明，除了缓解疼痛的药物之外，缓解病变的DMOADs药物对控制OA的进展还是有效的。 近十来年间，OA药物治疗的有效性一直受到争议。举个例子。2006年，《新英格兰杂志》发表了一篇著名的研究：氨基葡聚糖、硫酸软骨素在治疗OA的时候是否有用？该研究总的结论是：没有显著的效果。

　　图6 《新英格兰杂志》上的研究截图

　　然而看文章不能光看总的结果，还要仔细解读。下图是该文章中最核心的一个表。红颜色方框表示的是疾病分级重度的患者，蓝颜色方框代表疾病分级为轻、中度的患者。事实上对于轻度的患者由于症状不严重而疗效不显著，但重度的患者是明确有效的。导致了放在一起分析带来”无效“的结果。所以，氨基葡聚糖、硫酸软骨素在治疗OA的是还是有效的，并且有一定的止疼作用。

　　图7 具体研究内容

　　下图是2019年之后一些大型随机对照试验（RCT）文章的研究结果。从研究的数量和治疗来看，本来已经是热点的OA领域研究变得越来越热。

　　图8 OA治疗的RCT研究及结论

　　在这里举三个研究为例：第一个例子是珠江医院和澳大利亚团队合作进行的一项研究，研究发现，姜黄素对OA的疼痛是有缓解作用的。这提示了国内的很多传统药物，不管是上市还是没有上市的，都有很大的研究空间，在这之前，双盲对照的严谨设计，是研究至关重要的的一步。 第二个例子是2017年发表在JAMA的研究表示关节腔注射曲安奈德和生理盐水的效果无差别。但该研究有一个问题：每三个月评估一次，但是评估的时间不是注射后几天几周之内——评估疗效的时机太晚了，应该考虑到这个偏差的影响。

　　图9 注射曲安奈德和生理盐水对OA的疗效区别

　　第三个例子讲的是OA的亚型——手骨关节炎。2019年发表在Lancet的一项研究表明：糖皮质激素对手骨关节炎有效。是的，激素对重的手骨关节炎肯定有效。但我认为，该研究存在一个很大的偏差：表格中黄色高亮的部分是侵袭性OA，其比例占74%。也就是说激素应在诊断为侵袭性OA时应用。要正确认识激素在OA患者的使用，我认为正确的解读是：除非侵袭性OA或者是严重的OA，一般的患者，是不该使用激素的。这一点在很多指南已经说清楚了：激素一般不应用于OA。

　　图10 激素对手骨关节炎的效果

　　如何鉴别侵袭性OA和类风湿关节炎？

　　侵袭性OA患者症状多、病情较重、进展快，应该得到更多的关注，但临床上有时很难区别。OA中侵袭性OA占6.1%，目前研究提示侵袭性OA发病率是在3%~10%之间。 怎么鉴别侵袭性OA和类风湿关节炎呢？RA患者的关节破坏一般从边缘开始，Ero-OA的关节破坏一般从中间开始，表现为“海鸥翅膀”样改变。

　　图11 Ero-OA和RA的比较

　　如何个体化使用DMOADs？

　　DMOADs全称是Disease-Modifying OA Drugs。纵观既往经典研究，DMOADs这个概念已经被广泛使用。

　　图12 既往研究有关DMOADs的概念

　　近10年，学术界很多声音认为，DMOADs类药物没有明确疗效，涉及到西方国家医保等问题，不主张使用，导致临床对此类药物的应用无据可依。我在2016年发表了一篇《氨基葡聚糖是治疗骨关节炎的依据和必然趋势》表达了我的立场：大部分患者都应使用DMOADs类药物，但应个体化使用。下图三角很好地描述了个体化治疗的方法：

　　首先，患者教育是治疗的基石：OA不是仅仅的关节退行变，要强调正确的关节锻炼姿势、体育锻炼、减重、物理治疗。

　　药物治疗方面，NASIDs是首选，对乙酰氨基不为首选，而DMOADs的使用是治疗的重要部分。晚期的时候，根据情况严格掌握手术适应证。

　　关节腔注射方面，局部注射激素是有效的，应该个体化使用，不能过于频繁。对于透明质酸钠类的关节内注射剂，应该使用在“关节较干”、摩擦感很强的患者，对于有大量关节积液的患者并不适用。

　　外用药物，对于局部关节炎，局部用药效果不错，外用药可以尽可能减少全身用药的不良反应，可这往往被忽略了——目前局部用药的OA患者比例不足30%。如果考虑到金字塔的所包括的这几个方面，大部分的OA都能得到很好的结果。

　　图13 OA治疗的金字塔

　　总结总的来说，OA是风湿领域第一大疾病，临床诊治很重要。我国有着很大基数的OA患者，远远多于类风湿关节炎患者，基于我国现有的国情，OA的前沿性研究应该重视。

　　本文首发：医学界风湿与肾病频道

　　本文作者：姚小燕

　　报道专家：栗占国 教授

　　责任编辑：风禾 卡带

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