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AS患者的，不可小觑。
是强（AS）患者的主要症状，累及部位广泛，包括骶髂关节、髋关节以及膝、踝、足、腕、肩等关节，可导致晨僵、疲劳、障碍等症状的发生。的持续存在对患者造成了极大的负担，严重影响了其健康相关的生活质量。在AS过程中，缓解是AS患者为迫切的需求，也是控制症状的关键目标之一。白介素-17A（IL-17A）是AS的关键靶点。研究发现，它与的发生有着密切的联系，靶向IL-17A有助于多层面、多角度地调控反应，这究竟是怎么一回事呢？今天，我们来谈一谈IL-17A与AS发生之间的关系，并邀请山东中医药大学附属医院姜萍教授就这一主题进行点评和分享。免疫相互作用，共同介导的发生AS过程中所引发的慢性由系统和免疫系统共同介入，患者常存在理性和性。众所周知，信号可由系统进行传导，而免疫系统又是如何参与发生的呢？实际上，免疫细胞、促炎细胞因子和趋化因子等介导的免疫通路调节可参与到元之间的信号转导，引起系统结构和功能发生变化，从而介导反应的调控[1-2]。其中，细胞因子作为细胞间相互作用的信号传递分子，在的发生和维持中有着重要作用。它们对感觉元有着相当大的影响，可直接作用于痛觉感受器引起去极化或者发挥间接作用，刺激递质/肽的释放。在急性期，细胞因子通过受体相关激酶和离子通道的磷酸化，诱导痛觉敏化；而在慢性中，它们可能更多的是通过影响受体的转录增量及二级信号转导而发挥作用[3-5]。IL-17A在的发生中发挥了怎样的作用？在AS发生发展的多个理过程中，都可见到IL-17A的“身影”。它不仅驱动慢、调控附着点炎理进程，还参与了AS骨代谢的全过程。那么，在反应的发生机制中，IL-17A是否也有着一席之地？IL-17A作为一种促炎细胞因子在多种系统相关的，如多发性硬化、癫痫综合征以及缺性脑损伤中都发挥了关键性作用。IL-17A及其受体在许多组织中都有表达，不仅可调节元的活化和突生长，也影响着元、胶质细胞和其他支持细胞的增殖，能够向多种细胞发出信号、影响功能和信号传导。另外，它还介导了免疫的相互作用，参与障碍的产生[2]。具体来说，IL-17A能够通过以下多种方式参与的发生[2，7-8]：
在免疫激活方面，IL-17A可通过使局部细胞浸润和因子释放而介导。例如，将IL-17A直接注射到小鼠的关节腔后，IL-17A可通过激活免疫细胞及促进介质（如TNF-α、IL-1β、前列腺素）的释放，增强痛觉感受[6]。
在系统方面，IL-17A在中枢系统和外周系统内合成和释放，并作用于二者。在中枢系统中，IL-17A通过激活脑屏障内皮细胞进一步促进淋巴细胞的迁移，对多种细胞具有直接或间接的作用，如通过激活小胶质细胞及星形胶质细胞，促进因子、致痛介质[如生长因子（NGF）、脑源性营养因子（BDNF）]释放增加，参与信号的调控；而在周围系统中，IL-17A可使外周伤害感受器增敏，激活脊髓背根元信号通路，有助于性和性期间的痛觉增强（图 1）。
图 1：IL-17A在免疫的相互作用中发挥作用，参与调控
据此，我们推测，IL-17A在AS患者的发生中也发挥了重要作用。靶向IL-17A，或可从多个层面调控反应。IL-17A抑制剂在AS患者缓解方面有积极效果！在AS领域中，目前为广泛应用的生物制剂为坏死因子（TNF-α）抑制剂。尽管TNF-α被认为在理痛的形成与维持中具有重要作用，但相关机制尚不清楚。有研究表明，即使在长期TNF-α抑制剂后，仍有高达40%的AS患者评分>4（总分范围0-10分），即报告有持续性[9]。IL-17A抑制剂是AS领域中的创新，其作用机制有别于以往的生物制剂，为我们带来了许多惊喜和期盼。司库奇尤单抗是国内、也是目前一款获批AS适应症的IL-17A抑制剂，尽管它在国内上市的时日尚短，但于国外却已积累了丰富的临床研究及真实世界应用数据。事实证明，靶向IL-17A可有效调控AS理过程中的反应，司库奇尤单抗对AS患者的缓解疗效显著，有助于改善诸多症状和表现所带来的感。MEASURE系列研究是探索司库奇尤单抗应用于AS疗效的经典研究。在MEASURE 研究中，司库奇尤单抗AS患者可快速且持久地缓解其腰背痛、足跟痛以及与相关的临床表现如晨僵、疲劳等（图 2）[10-12]。
图 2：司库奇尤单抗可快速缓解患者、晨僵、疲乏、足跟痛等症状
另外，在去年美国学会（ACR）年会上，研究者公布了SKIPPAIN研究的24周结果[13]。该研究评估了司库奇尤单抗对中轴型脊柱（axSpA）患者脊柱的缓解效果。结果显示，在第8周时，司库奇尤单抗组数值评分量表（NRS）<4分的患者比例即显著高于安慰剂组；而24周时，各组患者的脊柱进一步减轻，尤其是剂量增加组和由安慰剂转换为司库奇尤单抗组的患者（图 3），说明司库奇尤单抗对患者脊柱的缓解具有快速且持久的效果。
图 3：SKIPPAIN研究结果显示，司库奇尤单抗可快速、显著地改善axSpA患者脊柱
除中轴关节的外，司库奇尤单抗对外周关节的缓解也有显著疗效。MEASURE 1-4的汇总研究分析表明，司库奇尤单抗16周后，约1/3患者的外周关节压痛达到 100%改善[14]（图 4）。
图 4：司库奇尤单抗对外周关节压痛的改善效果显著
4小结腰背痛、足跟痛……是AS的主要临床表现，也是患者迫切想要缓解的症状。AS的是免疫、周围系统和中枢系统活动之间复杂相互作用的结果。IL-17A从多个层面同时调控，多项研究表明，IL-17A抑制剂司库奇尤单抗可显著缓解AS患者中轴及外周关节，不仅如此，与相关的症状表现如晨僵、疲劳等也都得到了明显缓解，躯体功能因而改善，患者可获得良好疗效。
姜萍教授AS是一种主要累及中轴骨、外周骨及软组织的免疫介导的慢性性关节，其理特征是附着点和关节处的反应导致理性新骨形成以及进展性骶髂关节强直。主要临床症状是、晨僵、疲乏，产生韧带骨赘，进一步出现骨融合、骨强直甚至残疾，严重影响患者身体机能及生活质量。基于此，国际脊柱评估组织（ASAS）提出AS的目标：控制的症状和程度、保持患者的功能和社会参与、结构性损伤进展、提高健康相关生活质量。
自1904年AS被命名伊始，其诊断和经过多个变迁，而免疫学的进步推动了方案的不断革新。随着人们对AS发机理研究的逐渐深入，对AS靶点的探索也越来越多，如靶向IL-1、IL-6、IL-12/IL-23等，但大都折戟沉沙，憾然退场。目前研究认识到IL-17A是AS 的关键靶点。它与的发生有着密切的联系，靶向IL-17A有助于多层面、多角度地调控反应。
MEASURE系列研究结果表明：IL-17A抑制剂能够快速且持久地缓解腰背痛、足跟痛以及与相关的临床表现如晨僵、疲劳等。尤其令人振奋的是能够延缓影像学进展，改善大部分患者活动受限的情况，使患者很快减轻痛，改善功能活动，提高了生活自理能力和工作能力。而对于非甾体药（NSAIDs）控制不佳且TNF抑制剂禁忌或TNF抑制剂后仍为活动性AS的患者，ACR联合美国脊柱炎协会（SAA）指南建议使用IL-17A抑制剂进行。
相信随着医学的发展，在AS因、发机理和方法方面必将不断取得进步，尽早尽快安全达标，满足患者需求，使更多患者获益，开启幸福健康的生活。
参考文献：
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[14] P. J. Mease, et al. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR) E-CONGRESS, June 3-6, 2020, #THU0397.
简短处方信息
注意：处方前，应参考完整处方资料。
药品名称：司库奇尤单抗注射液
药品规格：1ml；150mg
包装：预装式注射器装：每盒1支；每盒2支
预装式自动注射笔装：每盒1支（预装式自动注射笔）；每盒2支（预装式自动注射笔）
适应症：银屑用于符合系统或光疗指征的中度至重度斑块状银屑的成年患者。强用于常规疗效欠佳的强成年患者。
用法用量：须由在方面有经验的医生指导和监督下使用本品。用量银屑推荐剂量为每次300mg，分别在第0、1、2、3、4周进行皮下注射初始给药，随后维持该剂量每4周给药一次。300mg剂量分2针给药，每针150mg。同时，对于体重低于60kg的患者，给药剂量可以考虑150mg。强本品的推荐剂量为每次150 mg，在第0、1、2、3和4周皮下注射初始给药，随后维持该剂量每4周给药一次。用法本品应皮下注射给药。如可能，应避免在银屑皮损部位进行注射。注射前，从冰箱中取出本品，在不取下针帽的情况下，待其温度升至室温后（15-30分钟）使用。本品从冰箱取出后须在1小时内使用。给药前，通过目视检查本品有无颗粒物以及是否发生变色。如发现液体内存在可见颗粒物，或液体浑浊、变色，则不得使用。
禁忌：对本品活性成份或任何一种辅料存在重度超敏反应的患者禁用。临床上重要的活动性（例如：活动性结核，见【注意事项】）。
注意事项：
：本品可能会增加的风险。临床研究中，在接受本品的患者中观察到的发生（见【不良反应】），大多数为轻度或中度。存在慢性或复发性史的患者应慎用本品。应指导患者在出现提示的体征或症状时，咨询医生意见。如患者出现严重，应对患者进行密切监测，并停用本品，直至消退。临床研究中未报告结核易感性增加，但活动性结核患者不应给予本品。潜伏性结核患者在接受本品之前应考虑进行抗结核。
性肠：患有活动性性肠（例如克罗恩、溃疡性结）的患者应慎用本品。在临床研究中司库奇尤单抗组和安慰剂组均观察到性肠加重例，且某些例情较为严重。应对接受本品的活动性性肠患者进行密切监测。
超敏反应：临床研究中，接受本品的患者中曾观察到罕见的速发反应。如发生速发反应或其它严重的反应，应立即停用本品，并采取适当的措施。
乳胶敏感人群： 本品预装式注射器中可拆卸针帽含有天然胶乳的衍生物，针帽中未检测到天然胶乳。
疫苗：活疫苗不得与本品同时使用。
特殊人群用药：
儿童用药：尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
老年用药：老年患者无需调整剂量。
孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇：孕妇使用本品的相关数据有限。只有当获益明确大于潜在风险时才可在妊娠期使用本品。哺乳期妇女：哺乳期妇女应慎用本品。
不良反应：本品常报告的不良反应（ADRs）是上道（常见的是鼻、）。十分常见（≥1/10）：上道常见（≥1/100至< 1/10）：口腔疱疹、、流涕偶见（≥1/1,000至<1/100）：口腔念珠菌、中性粒细胞减少症、足癣、结膜炎、外耳炎、下道、性肠、荨麻疹罕见（≥1/10,000至<1/1,000）：速发反应、剥脱性皮炎（在银屑患者中有例报道）发生频率未知：粘膜和念珠菌（包括食管念珠菌）所选不良反应的描述在本品斑块状银屑的临床研究中，司库奇尤单抗组和安慰剂组在对照期间分别有28.7%和18.9%的患者报告了，这些例大多数是不严重的、轻度至中度的上道，不需要停止本品。粘膜和念珠菌的例也有增加，这些例严重程度为轻度至中度，不需要停止。在本品强等适应症的临床研究中观察到的率与本品在银屑研究中观察到的结果相似。中性粒细胞减少症在银屑III期临床研究中，司库奇尤单抗组中观察到中性粒细胞减少症的频率高于安慰剂组，但大多数例为轻度、一过性且可逆的。在强等适应症患者中发生中性粒细胞减少症的频率与银屑患者相似，曾报告了中性粒细胞减少至低于0.5×109/L（CTCAE 4级）的罕见例。超敏反应在临床研究中，观察到了荨麻疹和速发反应的罕见例。免疫原性本品银屑、强等适应症的临床研究显示，在长达52周的期间仅有不到1%的患者出现抗司库奇尤单抗抗体。中出现的抗药抗体中半数为中和性抗体，但与失效或PK异常无关。
相互作用：活疫苗不得与本品同时使用。在一项本品斑块状银屑的研究中，未见本品与咪达唑仑（CYP 3A4底物）间的相互作用。在本品（包括强等）的研究中，当本品与甲氨蝶呤（MTX）和/或皮质类固醇同时给药时，未观察到相互作用。
