IL-17A与强直性脊柱炎的疼痛发生有何关系？
*仅供医学专业人士阅读参考
AS患者的疼痛，不可小觑。
疼痛是强直性脊柱炎（AS）患者的主要症状，累及部位广泛，包括骶髂关节、髋关节以及膝、踝、足、腕、肩等关节，可导致晨僵、疲劳、睡眠障碍等症状的发生。疼痛的持续存在对患者造成了极大的疾病负担，严重影响了其健康相关的生活质量。在AS治疗过程中，缓解疼痛是AS患者最为迫切的需求，也是控制症状的关键目标之一。白介素-17A（IL-17A）是治疗AS的关键靶点。研究发现，它与疼痛的发生有着密切的联系，靶向IL-17A有助于多层面、多角度地调控疼痛反应，这究竟是怎么一回事呢？今天，我们来谈一谈IL-17A与AS疼痛发生之间的关系，并邀请山东中医药大学附属医院姜萍教授就这一主题进行点评和分享。神经免疫相互作用，共同介导疾病疼痛的发生AS疾病过程中所引发的慢性疼痛由神经系统和免疫系统共同介入，患者常存在神经病理性疼痛和炎症性疼痛。众所周知，疼痛信号可由神经系统进行传导，而免疫系统又是如何参与疼痛发生的呢？实际上，免疫细胞、促炎细胞因子和趋化因子等介导的免疫通路调节可参与到神经元之间的信号转导，引起神经系统结构和功能发生变化，从而介导疼痛反应的调控[1-2]。其中，细胞因子作为细胞间相互作用的信号传递分子，在炎症疾病的发生和维持中有着重要作用。它们对感觉神经元有着相当大的影响，可直接作用于痛觉感受器引起去极化或者发挥间接作用，刺激神经递质/神经肽的释放。在炎症急性期，细胞因子通过受体相关激酶和离子通道的磷酸化，诱导痛觉敏化；而在慢性炎症中，它们可能更多的是通过影响受体的转录增量及二级信号转导而发挥作用[3-5]。IL-17A在疼痛的发生中发挥了怎样的作用？在AS发生发展的多个病理过程中，都可见到IL-17A的“身影”。它不仅驱动慢病炎症、调控附着点炎病理进程，还参与了AS骨代谢的全过程。那么，在疼痛反应的发生机制中，IL-17A是否也有着一席之地？IL-17A作为一种促炎细胞因子在多种神经系统相关的疾病，如多发性硬化、癫痫综合征以及缺血性脑损伤中都发挥了关键性作用。IL-17A及其受体在许多神经组织中都有表达，不仅可调节神经元的活化和神经突生长，也影响着神经元、胶质细胞和其他支持细胞的增殖，能够向多种神经细胞发出信号、影响神经功能和信号传导。另外，它还介导了神经免疫的相互作用，参与疼痛障碍的产生[2]。具体来说，IL-17A能够通过以下多种方式参与疼痛的发生[2，7-8]：
在免疫激活方面，IL-17A可通过使局部炎性细胞浸润和炎性因子释放而介导炎性疼痛。例如，将IL-17A直接注射到关节炎小鼠的关节腔后，IL-17A可通过激活免疫细胞及促进炎性介质（如TNF-α、IL-1β、前列腺素）的释放，增强痛觉感受[6]。
在神经系统方面，IL-17A在中枢神经系统和外周神经系统内合成和释放，并作用于二者。在中枢神经系统中，IL-17A通过激活血脑屏障内皮细胞进一步促进淋巴细胞的迁移，对多种神经细胞具有直接或间接的作用，如通过激活小胶质细胞及星形胶质细胞，促进炎症因子、致痛介质[如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）]释放增加，参与疼痛信号的调控；而在周围神经系统中，IL-17A可使外周伤害感受器增敏，激活脊髓背根神经元信号通路，有助于神经性疼痛和炎症性疼痛期间的痛觉增强（图 1）。
图 1：IL-17A在神经免疫的相互作用中发挥作用，参与疼痛调控
据此，我们推测，IL-17A在AS患者的疼痛发生中也发挥了重要作用。靶向IL-17A，或可从多个层面调控疼痛反应。IL-17A抑制剂在AS患者疼痛缓解方面有积极效果！在AS治疗领域中，目前最为广泛应用的生物制剂为肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂。尽管TNF-α被认为在神经病理痛的形成与维持中具有重要作用，但相关机制尚不清楚。有研究表明，即使在长期TNF-α抑制剂治疗后，仍有高达40%的AS患者疼痛评分>4（总分范围0-10分），即报告有持续性疼痛[9]。IL-17A抑制剂是AS治疗领域中的创新药物，其作用机制有别于以往的生物制剂，为我们带来了许多惊喜和期盼。司库奇尤单抗是国内首款、也是目前唯一一款获批AS适应症的IL-17A抑制剂，尽管它在国内上市的时日尚短，但于国外却已积累了丰富的临床研究及真实世界应用数据。事实证明，靶向IL-17A可有效调控AS病理过程中的疼痛反应，司库奇尤单抗对AS患者的疼痛缓解疗效显著，有助于改善诸多症状和表现所带来的疼痛感。MEASURE系列研究是探索司库奇尤单抗应用于治疗AS疗效的经典研究。在MEASURE 研究中，司库奇尤单抗治疗AS患者可快速且持久地缓解其腰背痛、足跟痛以及与疼痛相关的临床表现如晨僵、疲劳等（图 2）[10-12]。
图 2：司库奇尤单抗治疗可快速缓解患者疼痛、晨僵、疲乏、足跟痛等症状
另外，在去年美国风湿病学会（ACR）年会上，研究者公布了SKIPPAIN研究的24周结果[13]。该研究评估了司库奇尤单抗对中轴型脊柱关节炎（axSpA）患者脊柱疼痛的缓解效果。结果显示，在治疗第8周时，司库奇尤单抗组疼痛数值评分量表（NRS）<4分的患者比例即显著高于安慰剂组；而24周时，各组患者的脊柱疼痛进一步减轻，尤其是剂量增加组和由安慰剂转换为司库奇尤单抗治疗组的患者（图 3），说明司库奇尤单抗对患者脊柱疼痛的缓解具有快速且持久的效果。
图 3：SKIPPAIN研究结果显示，司库奇尤单抗可快速、显著地改善axSpA患者脊柱疼痛
除中轴关节的疼痛外，司库奇尤单抗对外周关节疼痛的缓解也有显著疗效。MEASURE 1-4的汇总研究分析表明，司库奇尤单抗治疗16周后，约1/3患者的外周关节压痛达到 100%改善[14]（图 4）。
图 4：司库奇尤单抗对外周关节压痛的改善效果显著
4小结腰背痛、足跟痛……疼痛是AS的主要临床表现，也是患者迫切想要缓解的症状。AS的疼痛是免疫、周围神经系统和中枢神经系统活动之间复杂相互作用的结果。IL-17A从多个层面同时调控疼痛，多项研究表明，IL-17A抑制剂司库奇尤单抗可显著缓解AS患者中轴及外周关节疼痛，不仅如此，与疼痛相关的症状表现如晨僵、疲劳等也都得到了明显缓解，躯体功能因而改善，患者可获得良好疗效。
姜萍教授AS是一种主要累及中轴骨、外周骨及软组织的免疫介导的慢性炎症性关节病，其病理特征是附着点和关节处的炎症反应导致病理性新骨形成以及进展性骶髂关节强直。主要临床症状是疼痛、晨僵、疲乏，产生韧带骨赘，进一步出现骨融合、骨强直甚至残疾，严重影响患者身体机能及生活质量。基于此，国际脊柱关节炎评估组织（ASAS）提出AS的治疗目标：控制疾病的症状和炎症程度、保持患者的功能和社会参与、预防结构性损伤进展、提高健康相关生活质量。
自1904年AS被命名伊始，其诊断和治疗经过多个变迁，而免疫学的进步推动了治疗方案的不断革新。随着人们对AS发病机理研究的逐渐深入，对AS治疗靶点的探索也越来越多，如靶向IL-1、IL-6、IL-12/IL-23等，但大都折戟沉沙，憾然退场。目前研究认识到IL-17A是治疗AS 的关键靶点。它与疼痛的发生有着密切的联系，靶向IL-17A有助于多层面、多角度地调控疼痛反应。
MEASURE系列研究结果表明：IL-17A抑制剂能够快速且持久地缓解腰背痛、足跟痛以及与疼痛相关的临床表现如晨僵、疲劳等。尤其令人振奋的是能够延缓影像学进展，改善大部分患者活动受限的情况，使患者很快减轻病痛，改善功能活动，提高了生活自理能力和工作能力。而对于非甾体抗炎药（NSAIDs）控制不佳且TNF抑制剂禁忌或TNF抑制剂治疗后仍为活动性AS的患者，ACR联合美国脊柱炎协会（SAA）指南建议使用IL-17A抑制剂进行治疗。
相信随着医学的发展，在AS病因、发病机理和治疗方法方面必将不断取得进步，尽早尽快安全达标，满足患者治疗需求，使更多患者获益，开启幸福健康的生活。
参考文献：
[1] Vanderwall AG, et al. Front Immunol. 2019, 10: 3009.
[2] Moynes DM, et al. Brain Behav Immun. 2014, 41:1-9.
[3] B. L. Kidd, et al. British Journal of Anaesthesia. 2001, 87(1): 3-11.
[4] 王开强, 等. 国外医学, 2001, 22(5): 313-315.
[5] 周利君, 等. 中国疼痛医学杂志, 2013, 19(11): 679-684.
[6] Pinto LG, et al. Pain. 2010, 148:247-256.
[7] Bidad K, et al. Nat Rev Rheumatol. 2017, 13(7):410-420.
[8] Sun C, et al. Mol Med Rep. 2017, 15(1):89-96.
[9] Kieskamp S, et al. Arthritis Rheumatol. 2020; 72 (suppl 10). Abstract #1321.
[10] Marzo-Ortega et al. 2019 ACR Annual Meeting. Poster 1504.
[11] Deodhar A, et al. Clin Exp Rheumatol. 2019 Mar-Apr;37(2):260-269.
[12] Magrey M, et al. Drugs Real World Outcomes. 2019 Jun;6(2):83-91.
[13] Poddubnyy D, et al. Arthritis Rheumatol. 2020; 72 (suppl 10). Abstract #0899.
[14] P. J. Mease, et al. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR) E-CONGRESS, June 3-6, 2020, #THU0397.
简短处方信息
注意：处方前，应参考完整处方资料。
药品名称：司库奇尤单抗注射液
药品规格：1ml；150mg
包装：预装式注射器装：每盒1支；每盒2支
预装式自动注射笔装：每盒1支（预装式自动注射笔）；每盒2支（预装式自动注射笔）
适应症：银屑病用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成年患者。强直性脊柱炎用于常规治疗疗效欠佳的强直性脊柱炎成年患者。
用法用量：须由在治疗方面有经验的医生指导和监督下使用本品。用量银屑病推荐剂量为每次300mg，分别在第0、1、2、3、4周进行皮下注射初始给药，随后维持该剂量每4周给药一次。300mg剂量分2针给药，每针150mg。同时，对于体重低于60kg的患者，给药剂量可以考虑150mg。强直性脊柱炎本品的推荐剂量为每次150 mg，在第0、1、2、3和4周皮下注射初始给药，随后维持该剂量每4周给药一次。用法本品应皮下注射给药。如可能，应避免在银屑病皮损部位进行注射。注射前，从冰箱中取出本品，在不取下针帽的情况下，待其温度升至室温后（15-30分钟）使用。本品从冰箱取出后须在1小时内使用。给药前，通过目视检查本品有无颗粒物以及是否发生变色。如发现液体内存在可见颗粒物，或液体浑浊、变色，则不得使用。
禁忌：对本品活性成份或任何一种辅料存在重度超敏反应的患者禁用。临床上重要的活动性感染（例如：活动性结核，见【注意事项】）。
注意事项：
感染：本品可能会增加感染的风险。临床研究中，在接受本品治疗的患者中观察到感染的发生（见【不良反应】），大多数为轻度或中度。存在慢性感染或复发性感染病史的患者应慎用本品。应指导患者在出现提示感染的体征或症状时，咨询医生意见。如患者出现严重感染，应对患者进行密切监测，并停用本品，直至感染消退。临床研究中未报告结核病易感性增加，但活动性结核病患者不应给予本品治疗。潜伏性结核病患者在接受本品治疗之前应考虑进行抗结核病治疗。
炎症性肠病：患有活动性炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）的患者应慎用本品。在临床研究中司库奇尤单抗组和安慰剂组均观察到炎症性肠病加重病例，且某些病例病情较为严重。应对接受本品治疗的活动性炎症性肠病患者进行密切监测。
超敏反应：临床研究中，接受本品治疗的患者中曾观察到罕见的速发过敏反应。如发生速发过敏反应或其它严重的过敏反应，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。
乳胶敏感人群： 本品预装式注射器中可拆卸针帽含有天然胶乳的衍生物，针帽中未检测到天然胶乳。
疫苗：活疫苗不得与本品同时使用。
特殊人群用药：
儿童用药：尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
老年用药：老年患者无需调整剂量。
孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇：孕妇使用本品的相关数据有限。只有当获益明确大于潜在风险时才可在妊娠期使用本品。哺乳期妇女：哺乳期妇女应慎用本品。
不良反应：本品最常报告的药物不良反应（ADRs）是上呼吸道感染（最常见的是鼻咽炎、鼻炎）。十分常见（≥1/10）：上呼吸道感染常见（≥1/100至< 1/10）：口腔疱疹、腹泻、流涕偶见（≥1/1,000至<1/100）：口腔念珠菌病、中性粒细胞减少症、足癣、结膜炎、外耳炎、下呼吸道感染、炎症性肠病、荨麻疹罕见（≥1/10,000至<1/1,000）：速发过敏反应、剥脱性皮炎（在银屑病患者中有病例报道）发生频率未知：粘膜和皮肤念珠菌病（包括食管念珠菌病）所选不良反应的描述感染在本品治疗斑块状银屑病的临床研究中，司库奇尤单抗组和安慰剂组在对照期间分别有28.7%和18.9%的患者报告了感染，这些感染病例大多数是不严重的、轻度至中度的上呼吸道感染，不需要停止本品治疗。粘膜和皮肤念珠菌病的病例也有增加，这些病例严重程度为轻度至中度，不需要停止治疗。在本品治疗强直性脊柱炎等适应症的临床研究中观察到的感染率与本品在银屑病研究中观察到的结果相似。中性粒细胞减少症在银屑病III期临床研究中，司库奇尤单抗组中观察到中性粒细胞减少症的频率高于安慰剂组，但大多数病例为轻度、一过性且可逆的。在强直性脊柱炎等适应症患者中发生中性粒细胞减少症的频率与银屑病患者相似，曾报告了中性粒细胞减少至低于0.5×109/L（CTCAE 4级）的罕见病例。超敏反应在临床研究中，观察到了荨麻疹和速发过敏反应的罕见病例。免疫原性本品治疗银屑病、强直性脊柱炎等适应症的临床研究显示，在长达52周的治疗期间仅有不到1%的患者出现抗司库奇尤单抗抗体。治疗中出现的抗药抗体中半数为中和性抗体，但与药物失效或PK异常无关。
药物相互作用：活疫苗不得与本品同时使用。在一项本品治疗斑块状银屑病的研究中，未见本品与咪达唑仑（CYP 3A4底物）间的相互作用。在本品治疗关节炎（包括强直性脊柱炎等）的研究中，当本品与甲氨蝶呤（MTX）和/或皮质类固醇同时给药时，未观察到相互作用。
