戈利木单抗——TNF的终结者?

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  近日,百奥泰发布公告,戈利木单抗生物类似药(BAT2506)启动国际多中心Ⅲ期临床,目前,BAT2506为国内唯一一款进入临床的戈利木单抗生物类似药。

  (一)戈利木单抗的优势

  戈利木单抗是一种全人源化抗TNF-α的单克隆抗体药物,靶向并中和可溶性的和跨膜活性形式的TNF-α,阻止其与TNF受体结合,从而抑制TNF的生物活性。戈利木单抗人源化程度高,其人源化程度高达99.1%,普遍高于其他已上市的TNF-α单克隆抗体,被誉为“抗TNF-α单抗终结者”。

  2009年4月,强生的戈利木单抗(欣普尼,Simponi)获美国FDA批准上市。2011年,默沙东通过与强生签订合作协议获得这两个品种在北美以外其他市场的分销权。戈利木单抗目前在全球范围内已获批类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、溃疡性结肠炎、重度活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎、活动性银屑病关节炎、活动性强直性脊柱炎等适应症。2019年,戈利木单抗全球销售额达30.18亿美元,同比增长1.37%。

  戈利木单抗全球销售额

  数据来源:强生财报、MSD财报

  优势:

  1.疗效卓越,对TNFα亲和力好:凭借全人源性的特点,戈利木单抗具有结合力高、免疫原性低、半衰期较长等药理学优势。相较于另一款全人源化TNF-α抑制剂——阿达木单抗,戈利木单抗对可溶性人TNF-α亲和力更高,约为阿达木单抗的3-6倍,抗药抗体发生率仅3.8%,显著低于阿达木单抗。真实数据表明,治疗24个月时,坚持戈利木单抗治疗的患者比例高达80%以上,明显高于阿达木单抗和依那西普,是AS/RA疾病控制的优选方案。

  2.给药频率低,给药方式便利安全。与其他TNF拮抗剂相比,戈利木单抗给药频率更低,每月仅须一次。且给药方式便利并且安全,患者可自行皮下注射,十分便利,皮下注射较英夫利昔单抗静脉输注更加安全。

  (二)戈利木单抗在中国

  2017年12月,戈利木单抗正式于中国获批,适应症为类风湿性关节炎(联合甲氨喋呤)和强直性脊柱炎。2018年5月29日,戈利木单抗正式于中国商业上市。2019年8月20日,戈利木单抗成功新增为《药品目录》乙类药品,是风湿治疗领域最早进入国家医保乙类目录的TNF-α单抗。纳入医保后,0.5ml:50mg戈利木单抗售价为4900元/支,每月使用1支,年治疗费用为5.88万元。以患者自付30%考虑,患者自付费用约1.76万元。

  从费用上思考,尽管纳入医保,但价格仍然较高,高于阿达木单抗、英夫利昔单抗和益赛普等,这点不利于戈利木单抗的市场推广。但凭借疗效优和注射频次少等优势,未来戈利木单抗未来市场十分广阔,市场渗透率有望进一步提升。

  戈利木单抗国内样本医院销售额

  数据来源:Wind医药库

  从在研管线上分析,目前戈利木单抗生物类似药的在研企业仅百奥泰一家,目前已启动国际多中心3期临床试验。此外,海外license out有望进一步拓宽国际市场。2020年7月17日,百奥泰与Pharmapark公司签订独家许可协议,授权Pharmapark在俄罗斯及其他独联体国家商业化其戈利木单抗生物类似药BAT2506,百奥泰通过借助Pharmapark在俄罗斯及其他独联体国家广泛的市场和销售体系,进一步扩大国际市场。

  在自免领域,近年来,随着重磅产品相继纳入医保,竞争趋于白热化。从竞争格局上看,呈现出价格不断下降、玩家不断增多和追逐者不断涌现等现象。

  (1)价格不断下降:医保的以量换价模式在TNF-α领域一览无遗。益赛普是首个纳入医保的TNF-α抑制剂,17年率先纳入医保。凭借上市的先发优势和医保的价格优势,益赛普国内销量一骑绝尘,令修美乐、类克等重磅炸弹在国内折戟。但近年来,随着医保准入范围的提升,阿达木单抗、英夫利昔单抗和戈利木单抗均于2019年纳入医保,依那西普于2020年纳入医保,几乎所有大分子TNF-α均已入围医保。对于患者而言,高价药进入医保无疑是一件好事,但对于企业而言,医保的杀价能力或进一步激化价格战。2020年,面对阿达木单抗和英夫利昔单抗的攻势,三生国健选择进一步降低益赛普的价格,25mg价格由643元下降至320元,降幅高达50%。未来,可以预见,TNF-α领域的竞争将趋于激烈。

  (2)玩家不断增多:除了戈利木单抗于2017年登陆国内市场,生物类似药对TNF-α市场的冲击或更为剧烈。就阿达木单抗而言,目前已有四家生物类似药获批上市,包括百奥泰的格乐立、海正药业的安健宁、信达生物的苏立信和复宏汉霖的汉达远。此外,国内还有超过10家企业正开展阿达木单抗生物类似药的临床试验,包括君实生物、正大天晴等。从研发的角度,如果疗效不具备显著的优势,面对其他生物类似药的先发优势,如何能脱颖而出,或许是个难题。

  (3)追逐者不断涌现:TNF-α抑制剂的竞争不局限于TNF-α内,IL和JAK的冲击同样剧烈。IL抑制剂被称为二代风湿免疫抑制剂,对TNF-α抑制剂耐受的人群疗效明显。近年来,IL抑制剂也相继纳入医保,价格大幅降低。IL-6托珠单抗已于2019年率先进入医保,2019年姗姗来迟的司库奇尤单抗(IL-17)更是纳入了2020年医保。此外,JAK抑制剂靶向抑制细胞内JAK激酶的活性,直接或间接阻断多个细胞因子的信号传递和产生,更是有望抢夺TNF的市场。以托法替布为例,尽管托法替布在使用中存在风险,但2020年纳入第三批带量采购价格已降至谷底,价格的优势实属明显。

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