*仅供医学专业人士阅读参考

　　类距愈还有多远？这篇综述会带给你不小的启发！

　　愈是所有的理想目标。然而，即使是在21世纪，愈类（RA）依然几乎不可实现，能达到“缓解”都已是不易。近期，发表在Nature reviews Rheumatology杂志上的一篇综述探讨了实现RA愈所面临的障碍。

　　01

　　没有症状就是愈了吗？

　　对急性的通常以愈为目的。根据定义，或性慢性中，愈是罕见的，缓解通常是一个更现实的目标。尽管分子医学取得了不小进展，但目前通常认为愈这类仍很遥远。愈和缓解区别很大（表1），虽然两者都意味着症状的消失，但缓解时仍存在活跃的潜在进程，在愈中则不存在。与愈相比，缓解通常需要继续、定期随访，并有复发风险，特别是在中断或停止的情况下。没有症状不能用来区分缓解和愈。表1 愈与缓解的区别

　　缓解仅仅在过去20年间才被作为一个推荐的目标。RA等免疫的发机制和确切因始终未能明确；若不了解RA的潜在机制，就无法从整体上愈。临床实践中，免疫学家通常将RA缓解定义为无关节压痛或，特别强调关节无。复合指标如28个关节活动评分（DAS-28，缓解定义为分数＜2.6），简化活动指数（SDAI，缓解定义为分数＜3.3），临床活动指数（CDAI，缓解定义为分数＜2.8），以及美国学会/欧洲抗联盟（ACR/EULAR）的缓解标准均被广泛使用。这些指标本质基本相同，都要求关节无压痛和。因此，RA的缓解是在充分控制的基础上达到的。如果以细胞因子正确地阻断，50%的RA患者可达到缓解。虽然达到缓解无疑是RA的一个重要里程碑，但并不等同于愈，因为缓解期通常依赖于持续使用抗RA。缓解往往意味着有效抑制，而不是真正根除。停止后，RA复发率约为40%~80%，表明潜在的理生理过程仍保持活跃。持续的无缓解（＞12个月）更接近于“愈”RA，但在大多数早期RA患者中，持续的无缓解相当罕见，约占所有患者的9%~15%。

　　要想愈RA，得解决这三大问题

　　若想实现RA的愈，首先需要控制其潜在的理生理驱动因素。目前认为主要有3种因素会影响RA从缓解到愈的转变：适应性免疫相关驱动因素、固有滑膜组织相关驱动因素和远程驱动因素。1适应性免疫系统激活可能会有助于达到RA愈临床观察显示，广泛自身免疫不仅促进了RA发，而且使持续无缓解的可能性降低。这表明，促进自身免疫的潜在适应性免疫系统功能障碍，可能是RA的一个驱动因素，不能恢复免疫耐受可能会阻碍愈的实现。因此，适应性免疫系统激活可能会有助于达到RA愈。适应性免疫系统影响明显的机制是抗原暴露的调节：例如，在和牙龈黏膜表面表达的修饰蛋白，会因吸烟和其他环境或微生物的潜在刺激而增加。戒烟可降低RA风险，并改善患者对的反应。因此，戒烟是使RA缓解更接近愈的可行途径。值得注意的是，在一项阿巴西普早期RA初患者的临床试验事后分析中，少数参与者在使用阿巴西普后自身抗体呈阴性。对早期RA患者进行阿巴西普干预可诱导部分患者持续无缓解，表明早期干预RA适应性免疫反应可能是达到愈的一种策略。此外，去除B细胞不仅能抑制RA，还能阻止自身抗体的形成，延缓发生。抑制B细胞激活的策略可能成为未来RA的有效手段。2滑膜组织导致RA患者免疫细胞进入关节？虽然自身免疫是决定RA能否愈的一个重要因素，但它可能不会单独起作用。滑膜组织的变化可能先于免疫细胞进入关节，甚至可能是导致RA患者免疫细胞进入关节的原因。因此，滑膜组织因素也成为RA的一个潜在驱动因素。巨噬细胞可导致滑膜屏障功能的改变。近年来关于滑膜的分子结构、调节和促炎功能已有重大发现。我们现在知道滑膜表面覆盖着一层巨噬细胞，它们在滑膜和关节间隙之间提供物理屏障（和免疫浸润屏障），确保无细胞滑膜液。RA的发生需要破坏这一屏障，屏障的持续渗漏很大程度上促进了慢性的复发。重要的是RA程中成纤维细胞样滑膜细胞（FLSs）发生的变化。研究数据表明，FLSs可以作为RA的驱动因素，阻碍愈的实现。有研究显示，在RA程中FLSs发生了时间依赖性的表观遗传变化。调节甲基化和乙酰化酶的正在被开发用于症，如果在RA中证明可以安全地逆转这些滑膜组织的变化，便可能使RA离愈又近了一步。3“远程”因素关节之外的其他因素也可能导致RA失败。例如吸烟是一个非关节相关的阻止RA愈的因素。RA早期患者的道微生物组成也有所改变，这一改变甚至在的临床前阶段就可能发生。这些微生物群的代谢产物可控制道的通透性及免疫细胞从肠道到关节的迁移。因此，肠道渗漏可能是免疫细胞流入关节的进一步驱动因素，并会促进复发。中枢系统的改变也可能影响RA。一些RA患者在程中对产生反应，这一过程可能涉及中枢系统的改变。心理社会压力同样是已知的RA发作诱因，但压力与RA之间的关系尚不清楚。

　　03

　　多种途径RA

　　针对上述RA发因素，可以得出一些对应的策略。在RA的早期阶段，控制免疫失调可能是容易的。类似的有，对于1型，在前期阶段应用抗CD3抗体等疗法，至少可将推迟数年，甚至可能起到作用。目前已有针对阿巴西普进行的类似早期拦截研究。关节内屏障的恢复对RA复发也可能是至关重要的。研究发现，缓解期RA患者如果关节内巨噬细胞表达内膜巨噬细胞标记物的比例较低，则爆发风险增加。巨噬细胞介导的关节屏障功能恢复可能需要完整的关节解剖结构，这表明早期具有重要作用。解决远程因素似乎也不那么难，这可能成为RA管理中一个重要部分。例如，富含膳食纤维的饮食可改变肠道微生物群组成，增加免疫调节短链脂肪酸的产生，降低道通透性，并可能缓解RA症状。虽然缓解是一个重要的目标，但它的缺点是很可能需要终身。对早期RA，甚至对有发展成RA风险的个体进行充分，可能是目前容易达到愈的途径。

　　04

　　结论

　　RA应以快速控制症状和体征为主。仅通过对确诊RA患者积极使用，是不太可能实现愈的。从缓解转向愈将是RA的下一个巨大挑战。不同于针对因素，针对RA的深层驱动因素的措施，很可能成为达到愈的核心手段。消除而非抑制症状，可能会成为未来RA的主要目标。

　　参考资料：

　　[1]Schett, G. et al. Why remission is not enough: underlying disease mechanisms in RA that prevent cure. Nature reviews | Rheumatology. doi:10.1038/s41584-020-00543-5.